ENGLISH伏立康唑片
發布時間：2021-12-11
國藥準字H20213892 國藥準字H20223893
成分(fēn) 本品主要成分(fēn)爲伏立康唑。
性狀 本品爲薄膜衣片，除去(qù)包衣後顯白(bái)色至類白(bái)色。
适應症 本品用于治療侵襲性曲黴病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放(fàng)線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中(zhōng)進行性的、可能威脅生(shēng)命的感染。
規格 50mg和200mg。
用法用量
1、成人用藥：
（1）口服給藥，首次給藥時第一(yī)天均應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一(yī)天即接近于穩态濃度。由于口服片劑的生(shēng)物(wù)利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。
詳細劑量見下(xià)表
患者體(tǐ)重≥40kg：負荷劑量（第1個24小(xiǎo)時）：每12小(xiǎo)時給藥1次，每次400mg；維持劑量（開(kāi)始用藥24小(xiǎo)時後）：每日給藥2次，每次200mg。
患者體(tǐ)重＜40kg：負荷劑量（第1個24小(xiǎo)時）：每12小(xiǎo)時給藥1次，每次200mg；維持劑量（開(kāi)始用藥24小(xiǎo)時後）：每日給藥2次，每次100mg。
（2）序貫療法：靜脈滴注和口服給藥上可以進行習慣療法，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因爲此前靜脈滴注已經使伏立康唑血藥濃度達穩态。推薦劑量如下(xià)：
負荷劑量：每12小(xiǎo)時給藥1次，每次6mg/kg（适用于第1個24小(xiǎo)時）；
維持劑量：靜脈滴注：4mg/kg，每12小(xiǎo)時給藥一(yī)次；口服：200mg，每12小(xiǎo)時給藥一(yī)次。
注：口服維持劑量：體(tǐ)重≥40kg者，每12小(xiǎo)時1次，每次200mg；體(tǐ)重<40kg的成年患者，每12小(xiǎo)時1次，每次100mg。
（3）療程：療程視患者用藥後的臨床和微生(shēng)物(wù)學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6個月。
（4）劑量調整：在使用本品治療過程中(zhōng)，醫生(shēng)應當嚴密監測其潛在的不良反應，并根據患者具體(tǐ)情況及時調整藥物(wù)方案，參見【不良反應】和【注意事項】。
口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體(tǐ)重小(xiǎo)于40kg的患者劑量調整爲每日2次，每次150mg。
如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體(tǐ)重小(xiǎo)于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。
2、老年人用藥：老年人應用本品時無需調整劑量。參見【藥代動力學】。
3、腎功能損害者用藥：
腎功能損害對本品口服給藥的藥代動力學沒有影響。因此，輕度至重度腎功能損害的患者應用本品均無需調整劑量。參見【藥代動力學】。
伏立康唑可經血液透析清除，清除率爲121ml/min。4小(xiǎo)時血液透析清除的藥量有限，不必因此調整劑量。
靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉在血液透析中(zhōng)的清除率爲55ml/min。
4、肝功能損害者用藥：
急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草轉氨酶AST/GST增高）無需調整劑量，但應繼續監測肝功能以觀察是否進一(yī)步升高。
建議輕度到中(zhōng)度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無重度肝硬化者（Child-PughC）應用本品的研究。
有報道本品與肝功能試驗異常增高和肝損害的體(tǐ)征（如黃疸）有關，因此嚴重肝功能減退的患者應用本品時必須權衡利弊。肝功能減退的患者應用本品時必須密切監測藥物(wù)毒性。
5、兒童用藥：伏立康唑在12歲以下(xià)兒童的安全性和有效性尚未建立。
6、青少年（12-16歲）：在治療研究中(zhōng)，對伏立康唑在青少年中(zhōng)的藥代動力學特性研究很少。
藥理作用
1、作用機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中(zhōng)由細胞色素P450介導的14α-甾醇去(qù)甲基化，從而抑制麥角甾醇的生(shēng)物(wù)合成。體(tǐ)外(wài)試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白(bái)色念珠菌耐藥株)具有抗菌作用，對所有檢測的曲黴屬真菌有殺菌作用。此外(wài)，伏立康唑在體(tǐ)外(wài)對其他緻病性真菌亦有殺菌作用，包括對現有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放(fàng)線病菌屬和鐮刀菌屬。動物(wù)實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中(zhōng)，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物(wù)的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。
2、微生(shēng)物(wù)學臨：床試驗表明伏立康唑對曲黴屬，包括黃曲黴、煙曲黴、土曲黴、黑曲黴、構巢曲黴;念珠菌屬，包括白(bái)色念珠菌、以及部分(fēn)都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放(fàng)線病菌屬，包括尖端足分(fēn)支黴和多育足分(fēn)支黴和鐮刀菌屬有臨床療效(好轉或治愈，參見後面的臨床經驗部分(fēn))。其他伏立康唑治療有效(通常爲治愈或好轉)的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生(shēng)菌、頭分(fēn)裂芽生(shēng)菌、支孢黴屬、粗球孢子菌、冠狀耳黴、新型隐球菌、喙狀明臍菌、棘狀外(wài)瓶黴、裴氏着色黴、足菌腫馬杜拉菌、拟青黴屬、青黴菌屬，包括馬尼弗氏青黴菌、爛木瓶黴、短帚黴和毛孢子菌屬，包括白(bái)色毛孢子菌感染。體(tǐ)外(wài)試驗觀察到伏立康唑對以下(xià)臨床分(fēn)離(lí)的真菌有抗菌作用，包括頂孢黴屬、鏈格孢屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、Cladophialophoraspp。莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大(dà)多數的菌株。體(tǐ)外(wài)試驗表明伏立康唑對彎孢黴屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集标本進行真菌培養，并進行其他相關的實驗室檢查(血清學檢查和組織病理檢查)，以便分(fēn)離(lí)和鑒定病原菌。在獲得培養結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一(yī)旦獲得結果，應據此調整用藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一(yī)定導緻臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物(wù)耐藥菌株所緻的感染中(zhōng)，亦有臨床治療有效者。由于臨床試驗中(zhōng)入選患者的複雜(zá)性，很難确定體(tǐ)外(wài)抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中(zhōng)伏立康唑的臨界濃度尚未确立。
3、耐藥性：關于念珠菌、曲黴菌、足放(fàng)線病菌屬和鐮刀菌屬對伏立康唑的體(tǐ)外(wài)耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知(zhī)伏立康唑抗菌譜中(zhōng)的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物(wù)中(zhōng)可能存在着交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全确立。如果臨床病例的分(fēn)離(lí)菌呈現交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物(wù)治療。
4、臨床前安全性資(zī)料：重複給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官爲肝髒。與其他抗真菌藥相似，實驗動物(wù)發生(shēng)肝毒性時的血漿暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量。大(dà)鼠、小(xiǎo)鼠和狗的實驗發現伏立康唑也可誘導腎上腺發生(shēng)微小(xiǎo)病變。其它對安全性藥理學、生(shēng)殖毒性和潛在緻癌性的常規研究未發現伏立康唑對人體(tǐ)有特殊危害。生(shēng)殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當于人用治療劑量所達到的暴露量時，對大(dà)鼠具有緻畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在分(fēn)娩前和分(fēn)娩後的研究中(zhōng)，給予大(dà)鼠低于人用治療劑量所達到的暴露量後，大(dà)鼠妊娠時間延長，分(fēn)娩時間延長，引起難産導緻母鼠死亡，圍産期幼鼠存活率降低。與其他吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分(fēn)娩的機制很可能有種特異性，其中(zhōng)包括降低雌二醇的水平。在賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)的臨床前資(zī)料中(zhōng)，重複給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝髒和肺内巨噬細胞。既然在豚鼠最大(dà)化實驗(GMPT)中(zhōng)得到陽性結果，處方者應當了解靜脈制劑有引起過敏的可能性。基因毒性和生(shēng)殖毒性研究表明賦形劑SBECD對人類無特殊的危害。尚未進行SBECD緻癌性的研究。SBECD中(zhōng)有一(yī)種雜(zá)質爲烷基化誘變劑，有證據表明其對齧齒類動物(wù)有緻癌性，所以應當認爲這種雜(zá)質對人體(tǐ)也有緻癌的可能性。根據上述研究結果，靜脈制劑的療程不應超過6個月。
5、臨床經驗：在本節中(zhōng)，臨床療效評定爲治愈和好轉者均統計爲有效。
（1）曲黴菌感染——伏立康唑在預後差的曲黴菌病患者中(zhōng)的療效：體(tǐ)外(wài)伏立康唑對曲黴菌屬具有殺菌作用。一(yī)項開(kāi)放(fàng)、随機、多中(zhōng)心的研究中(zhōng)，比較了伏立康唑和兩性黴素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲黴病患者中(zhōng)的療效和生(shēng)存受益，療程爲12周。治療組和對照組的全球總有效率分(fēn)别爲53%和31%(基線時異常的症狀體(tǐ)征以及影像學/支氣管鏡檢查完全或部分(fēn)恢複正常)。治療組較對照組84日生(shēng)存率顯著爲高。此外(wài)，伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優勢，這種優勢具有顯著的臨床意義和統計學意義。這項研究證實了早些時候的一(yī)項前瞻性研究結果。後者的研究對象爲伴有預後不良危險因素的患者，包括移植物(wù)抗宿主病，特别是顱内感染(通常死亡率爲100%)患者，經本品治療後獲得了良好效果。本項研究包括伴有骨髓移植、實體(tǐ)器官移植、血液系統惡性腫瘤、癌症或者艾滋病等基礎疾病患者的腦部、窦、肺部曲黴病和播散性曲黴病。
（2）嚴重的難治性念珠菌感染：本項研究包括有55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵襲性念珠菌病)，這些患者以前已經過抗真菌治療，特别是氟康唑，但均無效。經伏立康唑治療後有效者24例(15例治愈，9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白(bái)色念珠菌菌株感染者中(zhōng)，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉)感染治療有效。有限的藥敏資(zī)料也支持了臨床療效。
（
3）足放(fàng)線病菌屬和鐮刀菌屬感染：伏立康唑對以下(xià)罕見的真菌感染有效：足放(fàng)線病菌屬：伏立康唑治療組中(zhōng)，28例尖端足分(fēn)支黴菌感染患者中(zhōng)治療有效者爲16例(6例治愈，10例好轉);7例多育足分(fēn)支黴感染患者中(zhōng)2例治療有效(均爲好轉)。此外(wài)，3例混合(1種以上病原菌，其中(zhōng)包括足放(fàng)線病菌屬)感染者中(zhōng)1例治療有效。鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效(3例治愈，4例好轉)。這7例患者中(zhōng)，3例爲眼感染，1例爲窦感染，3例爲播散性感染。另有4例患者爲包括珠鐮孢菌屬在内的混合感染，其中(zhōng)2例治療有效。上述罕見病原菌感染中(zhōng)，大(dà)多數患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。
（4）療程：臨床試驗中(zhōng)，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個月。
（5）兒科用藥經驗：用伏立康唑治療61例确診或高度懷疑爲侵襲性真菌感染的兒科患者，年齡爲9個月到15歲，其中(zhōng)2-12歲者34例，12-15歲者20例。大(dà)多數(57/61)患者曾應用過其他抗真菌藥物(wù)，但均失敗。在治療性研究中(zhōng)包括了5例12-15歲的患兒，其餘患兒則在安慰性用藥中(zhōng)接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎疾病包括血液系統惡性腫瘤、再生(shēng)障礙性貧血(27例)和慢(màn)性肉芽腫病(14例)。真菌感染中(zhōng)以曲黴病最爲常見(43/61;70%)。
藥代動力學
1、一(yī)般藥代動力學特點：
分(fēn)别在健康受試者、特殊人群和患者中(zhōng)進行了伏立康唑的藥代動力學研究。對伴有曲黴病危險因素（主要爲淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤）的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學特點（包括吸收快，吸收穩定，體(tǐ)内蓄積和非線性藥代動力學）與健康受試者一(yī)緻。由于伏立康唑的代謝具有可飽和性，所以其藥代動力學呈非線性，暴露藥量增加的比例遠大(dà)于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）後，24小(xiǎo)時内其血藥濃度接近于穩态濃度。如不給予負荷劑量，僅爲每日2次，多劑量給藥後大(dà)多數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩态。
2、吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥後1-2小(xiǎo)時達血藥峰濃度。口服後絕對生(shēng)物(wù)利用度約爲96%。當多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下(xià)面積分(fēn)别減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。
3、分(fēn)布：穩态濃度下(xià)伏立康唑的分(fēn)布容積爲4.6l/kg，提示本品在組織中(zhōng)廣泛分(fēn)布。血漿蛋白(bái)結合率約爲58%。一(yī)項研究中(zhōng)，對8名患者的腦脊液進行了檢測，所有患者的腦脊液中(zhōng)均可檢測到伏立康唑。
4、代謝：體(tǐ)外(wài)試驗表明伏立康唑通過肝髒細胞色素P450同工(gōng)酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝。伏立康唑的藥代動力學個體(tǐ)間差異很大(dà)。體(tǐ)内研究表明CYP2C19在本品的代謝中(zhōng)有重要作用，這種酶具有基因多态性，例如：15-20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白(bái)人和黑人中(zhōng)的弱代謝者僅占3-5%。在健康白(bái)人和健康日本人中(zhōng)的研究表明：弱代謝者的藥物(wù)暴露量（AUCT）平均比純合子強代謝者的暴露量高4倍，雜(zá)合子強代謝者的藥物(wù)暴露量比純合子強代謝者高2倍。伏立康唑的主要代謝産物(wù)爲N-氧化物(wù)，在血漿中(zhōng)約占72%。該代謝産物(wù)抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。
5、排洩：伏立康唑主要通過肝髒代謝，僅有少于2%的藥物(wù)以原形經尿排出。給予用放(fàng)射性同位素标記過的伏立康唑後，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中(zhōng)分(fēn)别約有80%和83%的放(fàng)射活性在尿中(zhōng)回收。絕大(dà)多數的放(fàng)射活性（94%）在給藥（靜脈滴注或口服）後96小(xiǎo)時内經尿排出。伏立康唑的終末半減期與劑量有關。口服200mg後終末半減期約爲6小(xiǎo)時。由于其非線性藥代動力學特點，終末半衰期值不能用于預測伏立康唑的蓄積或清除。
6、特殊人群中(zhōng)的藥代動力學：
（1）性别：在一(yī)項多劑量口服給藥的試驗中(zhōng)，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分(fēn)别高83%和113%。在同一(yī)項試驗中(zhōng)，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無顯著差異。
在臨床應用中(zhōng)，不同性别的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中(zhōng)的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性别調整劑量。
（2）老年人：:在一(yī)項多劑量口服給藥的研究中(zhōng)，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分(fēn)别高61%和85%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無顯著差異。
治療研究中(zhōng)未按照年齡調整用藥劑量。試驗中(zhōng)觀察了血藥濃度與年齡之間的關系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中(zhōng)的安全性相仿，因此老年患者應用本品無需調整劑量。
（3）兒童：:兒童患者的推薦口服用藥劑量是根據47例2歲到＜12歲的免疫抑制兒童患者彙總數據的群體(tǐ)藥代動力學分(fēn)析提出的，在4和6mg/kg每日2次多劑口服混懸劑的藥代動力學試驗中(zhōng)對這些兒童進行了評價。
兒童和成年人的群體(tǐ)藥代動力學數據比較顯示，爲使暴露量與成年人200mg每日2次維持劑量的暴露量相當，無論體(tǐ)重如何，兒童患者的口服混懸劑維持劑量應當爲200mg每日2次。兒童患者的總體(tǐ)傾向是，體(tǐ)重較低的患兒生(shēng)物(wù)利用度低，體(tǐ)重較高的患兒生(shēng)物(wù)利用度高（與成年人的程度相近）。
基于群體(tǐ)藥代動力學分(fēn)析的結果，2歲到＜12歲的兒童患者使用口服混懸劑200mg每日2次，不需要根據年齡或者體(tǐ)重進行劑量調整。兒童患者不需要使用負荷劑量。吸收不良和極低體(tǐ)重兒童患者口服生(shēng)物(wù)利用度有限，建議應用伏立康唑靜脈劑型。
（4）腎功能損害者：腎功能正常、以及輕度（肌酐清除率爲41-60ml/min）至重度（肌酐清除率爲[20ml/min）腎功能損害患者分(fēn)别口服本品單劑200mg，伏立康唑藥代動力學參數均未發生(shēng)顯著改變。不同程度腎功能損害者的血漿蛋白(bái)結合率相仿。參見【用法用量】和【注意事項】中(zhōng)的劑量和腎功能監測建議。
中(zhōng)度到重度腎功能損害者（血肌酐值]2.5mg/dl）應用本品靜脈劑型時，可發生(shēng)賦形劑磺丁倍他環糊精鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能監測可參見【用法用量】和【注意事項】。
（5）肝功能損害者：單劑口服伏立康唑200mg後，輕度到中(zhōng)度肝硬化患者（Child-pughA和B）的AUCτ較肝功能正常者高233%。蛋白(bái)結合率不受肝功能損害影響。
一(yī)項多劑量口服給藥的研究中(zhōng)，中(zhōng)度肝硬化患者（Child-pughB）的維持劑量爲每日2次，每次100mg；肝功能正常者每日2次，每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者（Child-pughC）的藥代動力學資(zī)料。肝功能損害時的推薦劑量和監測參見【用法用量】和【注意事項】。
貯藏方法 密封。
有效期 24個月
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