ENGLISH伏立康唑片
發布時間：2021-12-11
國(guó)藥準字H20213892 國(guó)藥準字H20223893
成分(fēn) 本品主要成分(fēn)為(wèi)伏立康唑。
規格 50mg和200mg。
用(yòng)法用(yòng)量
1、成人用(yòng)藥：
（1）口服給藥，首次給藥時第一天均應給予負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩态濃度。由于口服片劑的生物(wù)利用(yòng)度很(hěn)高（96%），所以在有(yǒu)臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可(kě)以互換。
詳細劑量見下表
患者體(tǐ)重≥40kg：負荷劑量（第1個24小(xiǎo)時）：每12小(xiǎo)時給藥1次，每次400mg；維持劑量（開始用(yòng)藥24小(xiǎo)時後）：每日給藥2次，每次200mg。
患者體(tǐ)重＜40kg：負荷劑量（第1個24小(xiǎo)時）：每12小(xiǎo)時給藥1次，每次200mg；維持劑量（開始用(yòng)藥24小(xiǎo)時後）：每日給藥2次，每次100mg。
（2）序貫療法：靜脈滴注和口服給藥上可(kě)以進行習慣療法，此時口服給藥無需給予負荷劑量，因為(wèi)此前靜脈滴注已經使伏立康唑血藥濃度達穩态。推薦劑量如下：
負荷劑量：每12小(xiǎo)時給藥1次，每次6mg/kg（适用(yòng)于第1個24小(xiǎo)時）；
維持劑量：靜脈滴注：4mg/kg，每12小(xiǎo)時給藥一次；口服：200mg，每12小(xiǎo)時給藥一次。
注：口服維持劑量：體(tǐ)重≥40kg者，每12小(xiǎo)時1次，每次200mg；體(tǐ)重<40kg的成年患者，每12小(xiǎo)時1次，每次100mg。
（3）療程：療程視患者用(yòng)藥後的臨床和微生物(wù)學(xué)反應而定。靜脈用(yòng)藥的療程不宜超過6個月。
（4）劑量調整：在使用(yòng)本品治療過程中(zhōng)，醫(yī)生應當嚴密監測其潛在的不良反應，并根據患者具(jù)體(tǐ)情況及時調整藥物(wù)方案，參見【不良反應】和【注意事項】。
口服給藥：如果患者治療反應欠佳，口服給藥的維持劑量可(kě)以增加到每日2次，每次300mg；體(tǐ)重小(xiǎo)于40kg的患者劑量調整為(wèi)每日2次，每次150mg。
如果患者不能(néng)耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可(kě)以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg(體(tǐ)重小(xiǎo)于40kg的患者減到每日2次，每次100mg)。
2、老年人用(yòng)藥：老年人應用(yòng)本品時無需調整劑量。參見【藥代動力學(xué)】。
3、腎功能(néng)損害者用(yòng)藥：
腎功能(néng)損害對本品口服給藥的藥代動力學(xué)沒有(yǒu)影響。因此，輕度至重度腎功能(néng)損害的患者應用(yòng)本品均無需調整劑量。參見【藥代動力學(xué)】。
伏立康唑可(kě)經血液透析清除，清除率為(wèi)121ml/min。4小(xiǎo)時血液透析清除的藥量有(yǒu)限，不必因此調整劑量。
靜脈制劑的賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精(jīng)鈉在血液透析中(zhōng)的清除率為(wèi)55ml/min。
4、肝功能(néng)損害者用(yòng)藥：
急性肝損害者（谷丙轉氨酶ALT/GOT和谷草(cǎo)轉氨酶AST/GST增高）無需調整劑量，但應繼續監測肝功能(néng)以觀察是否進一步升高。
建議輕度到中(zhōng)度肝硬化患者（Child-PughA和B）伏立康唑的負荷劑量不變，但維持劑量減半。
目前尚無重度肝硬化者（Child-PughC）應用(yòng)本品的研究。
有(yǒu)報道本品與肝功能(néng)試驗異常增高和肝損害的體(tǐ)征（如黃疸）有(yǒu)關，因此嚴重肝功能(néng)減退的患者應用(yòng)本品時必須權衡利弊。肝功能(néng)減退的患者應用(yòng)本品時必須密切監測藥物(wù)毒性。
5、兒童用(yòng)藥：伏立康唑在12歲以下兒童的安(ān)全性和有(yǒu)效性尚未建立。
6、青少年（12-16歲）：在治療研究中(zhōng)，對伏立康唑在青少年中(zhōng)的藥代動力學(xué)特性研究很(hěn)少。
藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)
1、作(zuò)用(yòng)機制：伏立康唑的作(zuò)用(yòng)機制是抑制真菌中(zhōng)由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物(wù)合成。體(tǐ)外試驗表明伏立康唑具(jù)有(yǒu)廣譜抗真菌作(zuò)用(yòng)。本品對念珠菌屬(包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白色念珠菌耐藥株)具(jù)有(yǒu)抗菌作(zuò)用(yòng)，對所有(yǒu)檢測的曲黴屬真菌有(yǒu)殺菌作(zuò)用(yòng)。此外，伏立康唑在體(tǐ)外對其他(tā)緻病性真菌亦有(yǒu)殺菌作(zuò)用(yòng)，包括對現有(yǒu)抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線(xiàn)病菌屬和鐮刀(dāo)菌屬。動物(wù)實驗發現，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有(yǒu)關。但是在臨床研究中(zhōng)，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物(wù)的血藥濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。
2、微生物(wù)學(xué)臨：床試驗表明伏立康唑對曲黴屬，包括黃曲黴、煙曲黴、土曲黴、黑曲黴、構巢曲黴;念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分(fēn)都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌;足放線(xiàn)病菌屬，包括尖端足分(fēn)支黴和多(duō)育足分(fēn)支黴和鐮刀(dāo)菌屬有(yǒu)臨床療效(好轉或治愈，參見後面的臨床經驗部分(fēn))。其他(tā)伏立康唑治療有(yǒu)效(通常為(wèi)治愈或好轉)的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分(fēn)裂芽生菌、支孢黴屬、粗球孢子菌、冠狀耳黴、新(xīn)型隐球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶黴、裴氏着色黴、足菌腫馬杜拉菌、拟青黴屬、青黴菌屬，包括馬尼弗氏青黴菌、爛木(mù)瓶黴、短帚黴和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體(tǐ)外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分(fēn)離的真菌有(yǒu)抗菌作(zuò)用(yòng)，包括頂孢黴屬、鏈格孢屬、雙極黴屬、支孢瓶黴屬、Cladophialophoraspp。莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可(kě)以抑制大多(duō)數的菌株。體(tǐ)外試驗表明伏立康唑對彎孢黴屬和孢子絲菌屬有(yǒu)抗菌作(zuò)用(yòng)，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集标本進行真菌培養，并進行其他(tā)相關的實驗室檢查(血清學(xué)檢查和組織病理(lǐ)檢查)，以便分(fēn)離和鑒定病原菌。在獲得培養結果和其他(tā)實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據此調整用(yòng)藥方案。已發現對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導緻臨床治療失敗，在對其他(tā)吡咯類藥物(wù)耐藥菌株所緻的感染中(zhōng)，亦有(yǒu)臨床治療有(yǒu)效者。由于臨床試驗中(zhōng)入選患者的複雜性，很(hěn)難确定體(tǐ)外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中(zhōng)伏立康唑的臨界濃度尚未确立。
3、耐藥性：關于念珠菌、曲黴菌、足放線(xiàn)病菌屬和鐮刀(dāo)菌屬對伏立康唑的體(tǐ)外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中(zhōng)的各類真菌耐藥性發展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有(yǒu)可(kě)能(néng)降低，提示在這些吡咯類藥物(wù)中(zhōng)可(kě)能(néng)存在着交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全确立。如果臨床病例的分(fēn)離菌呈現交叉耐藥，則可(kě)能(néng)需要更換其他(tā)抗真菌藥物(wù)治療。
4、臨床前安(ān)全性資料：重複給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為(wèi)肝髒。與其他(tā)抗真菌藥相似，實驗動物(wù)發生肝毒性時的血漿暴露量相當于人用(yòng)治療劑量所達到的暴露量。大鼠、小(xiǎo)鼠和狗的實驗發現伏立康唑也可(kě)誘導腎上腺發生微小(xiǎo)病變。其它對安(ān)全性藥理(lǐ)學(xué)、生殖毒性和潛在緻癌性的常規研究未發現伏立康唑對人體(tǐ)有(yǒu)特殊危害。生殖研究表明，伏立康唑的全身暴露量相當于人用(yòng)治療劑量所達到的暴露量時，對大鼠具(jù)有(yǒu)緻畸作(zuò)用(yòng)，對家兔具(jù)有(yǒu)胚胎毒性。在分(fēn)娩前和分(fēn)娩後的研究中(zhōng)，給予大鼠低于人用(yòng)治療劑量所達到的暴露量後，大鼠妊娠時間延長(cháng)，分(fēn)娩時間延長(cháng)，引起難産(chǎn)導緻母鼠死亡，圍産(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他(tā)吡咯類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分(fēn)娩的機制很(hěn)可(kě)能(néng)有(yǒu)種特異性，其中(zhōng)包括降低雌二醇的水平。在賦形劑硫代丁基醚-β-環糊精(jīng)鈉(SBECD)的臨床前資料中(zhōng)，重複給藥的毒性研究表明，SBECD主要影響尿道上皮細胞空泡形成以及激活肝髒和肺内巨噬細胞。既然在豚鼠最大化實驗(GMPT)中(zhōng)得到陽性結果，處方者應當了解靜脈制劑有(yǒu)引起過敏的可(kě)能(néng)性。基因毒性和生殖毒性研究表明賦形劑SBECD對人類無特殊的危害。尚未進行SBECD緻癌性的研究。SBECD中(zhōng)有(yǒu)一種雜質(zhì)為(wèi)烷基化誘變劑，有(yǒu)證據表明其對齧齒類動物(wù)有(yǒu)緻癌性，所以應當認為(wèi)這種雜質(zhì)對人體(tǐ)也有(yǒu)緻癌的可(kě)能(néng)性。根據上述研究結果，靜脈制劑的療程不應超過6個月。
5、臨床經驗：在本節中(zhōng)，臨床療效評定為(wèi)治愈和好轉者均統計為(wèi)有(yǒu)效。
（1）曲黴菌感染——伏立康唑在預後差的曲黴菌病患者中(zhōng)的療效：體(tǐ)外伏立康唑對曲黴菌屬具(jù)有(yǒu)殺菌作(zuò)用(yòng)。一項開放、随機、多(duō)中(zhōng)心的研究中(zhōng)，比較了伏立康唑和兩性黴素B在277例免疫功能(néng)減退的急性侵襲性曲黴病患者中(zhōng)的療效和生存受益，療程為(wèi)12周。治療組和對照組的全球總有(yǒu)效率分(fēn)别為(wèi)53%和31%(基線(xiàn)時異常的症狀體(tǐ)征以及影像學(xué)/支氣管鏡檢查完全或部分(fēn)恢複正常)。治療組較對照組84日生存率顯著為(wèi)高。此外，伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有(yǒu)顯著優勢，這種優勢具(jù)有(yǒu)顯著的臨床意義和統計學(xué)意義。這項研究證實了早些時候的一項前瞻性研究結果。後者的研究對象為(wèi)伴有(yǒu)預後不良危險因素的患者，包括移植物(wù)抗宿主病，特别是顱内感染(通常死亡率為(wèi)100%)患者，經本品治療後獲得了良好效果。本項研究包括伴有(yǒu)骨髓移植、實體(tǐ)器官移植、血液系統惡性腫瘤、癌症或者艾滋病等基礎疾病患者的腦部、窦、肺部曲黴病和播散性曲黴病。
（2）嚴重的難治性念珠菌感染：本項研究包括有(yǒu)55例嚴重的難治性念珠菌感染患者(包括念珠菌血症、播散性和其它侵襲性念珠菌病)，這些患者以前已經過抗真菌治療，特别是氟康唑，但均無效。經伏立康唑治療後有(yǒu)效者24例(15例治愈，9例好轉)。對氟康唑耐藥的非白色念珠菌菌株感染者中(zhōng)，3/3的克柔念珠菌(治愈)和6/8的光滑念珠菌(5例治愈和1例好轉)感染治療有(yǒu)效。有(yǒu)限的藥敏資料也支持了臨床療效。
（
3）足放線(xiàn)病菌屬和鐮刀(dāo)菌屬感染：伏立康唑對以下罕見的真菌感染有(yǒu)效：足放線(xiàn)病菌屬：伏立康唑治療組中(zhōng)，28例尖端足分(fēn)支黴菌感染患者中(zhōng)治療有(yǒu)效者為(wèi)16例(6例治愈，10例好轉);7例多(duō)育足分(fēn)支黴感染患者中(zhōng)2例治療有(yǒu)效(均為(wèi)好轉)。此外，3例混合(1種以上病原菌，其中(zhōng)包括足放線(xiàn)病菌屬)感染者中(zhōng)1例治療有(yǒu)效。鐮刀(dāo)菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有(yǒu)效(3例治愈，4例好轉)。這7例患者中(zhōng)，3例為(wèi)眼感染，1例為(wèi)窦感染，3例為(wèi)播散性感染。另有(yǒu)4例患者為(wèi)包括珠鐮孢菌屬在内的混合感染，其中(zhōng)2例治療有(yǒu)效。上述罕見病原菌感染中(zhōng)，大多(duō)數患者對原有(yǒu)的抗真菌治療無效或不能(néng)耐受。
（4）療程：臨床試驗中(zhōng)，561例患者伏立康唑的療程超過12周，136例超過6個月。
（5）兒科(kē)用(yòng)藥經驗：用(yòng)伏立康唑治療61例确診或高度懷疑為(wèi)侵襲性真菌感染的兒科(kē)患者，年齡為(wèi)9個月到15歲，其中(zhōng)2-12歲者34例，12-15歲者20例。大多(duō)數(57/61)患者曾應用(yòng)過其他(tā)抗真菌藥物(wù)，但均失敗。在治療性研究中(zhōng)包括了5例12-15歲的患兒，其餘患兒則在安(ān)慰性用(yòng)藥中(zhōng)接受了伏立康唑治療。這些患兒的基礎疾病包括血液系統惡性腫瘤、再生障礙性貧血(27例)和慢性肉芽腫病(14例)。真菌感染中(zhōng)以曲黴病最為(wèi)常見(43/61;70%)。
藥代動力學(xué)
1、一般藥代動力學(xué)特點：
分(fēn)别在健康受試者、特殊人群和患者中(zhōng)進行了伏立康唑的藥代動力學(xué)研究。對伴有(yǒu)曲黴病危險因素（主要為(wèi)淋巴系統或造血組織的惡性腫瘤）的患者研究發現，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學(xué)特點（包括吸收快，吸收穩定，體(tǐ)内蓄積和非線(xiàn)性藥代動力學(xué)）與健康受試者一緻。由于伏立康唑的代謝(xiè)具(jù)有(yǒu)可(kě)飽和性，所以其藥代動力學(xué)呈非線(xiàn)性，暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍。當給予受試者推薦的負荷劑量（靜脈滴注或口服）後，24小(xiǎo)時内其血藥濃度接近于穩态濃度。如不給予負荷劑量，僅為(wèi)每日2次，多(duō)劑量給藥後大多(duō)數受試者的血藥濃度約在第6天時達到穩态。
2、吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥後1-2小(xiǎo)時達血藥峰濃度。口服後絕對生物(wù)利用(yòng)度約為(wèi)96%。當多(duō)劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用(yòng)時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線(xiàn)下面積分(fēn)别減少34%和24%。胃液pH值改變對本品吸收無影響。
3、分(fēn)布：穩态濃度下伏立康唑的分(fēn)布容積為(wèi)4.6l/kg，提示本品在組織中(zhōng)廣泛分(fēn)布。血漿蛋白結合率約為(wèi)58%。一項研究中(zhōng)，對8名(míng)患者的腦脊液進行了檢測，所有(yǒu)患者的腦脊液中(zhōng)均可(kě)檢測到伏立康唑。
4、代謝(xiè)：體(tǐ)外試驗表明伏立康唑通過肝髒細胞色素P450同工(gōng)酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代謝(xiè)。伏立康唑的藥代動力學(xué)個體(tǐ)間差異很(hěn)大。體(tǐ)内研究表明CYP2C19在本品的代謝(xiè)中(zhōng)有(yǒu)重要作(zuò)用(yòng)，這種酶具(jù)有(yǒu)基因多(duō)态性，例如：15-20%的亞洲人屬于弱代謝(xiè)者，而白人和黑人中(zhōng)的弱代謝(xiè)者僅占3-5%。在健康白人和健康日本人中(zhōng)的研究表明：弱代謝(xiè)者的藥物(wù)暴露量（AUCT）平均比純合子強代謝(xiè)者的暴露量高4倍，雜合子強代謝(xiè)者的藥物(wù)暴露量比純合子強代謝(xiè)者高2倍。伏立康唑的主要代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)為(wèi)N-氧化物(wù)，在血漿中(zhōng)約占72%。該代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理(lǐ)作(zuò)用(yòng)無顯著影響。
5、排洩：伏立康唑主要通過肝髒代謝(xiè)，僅有(yǒu)少于2%的藥物(wù)以原形經尿排出。給予用(yòng)放射性同位素标記過的伏立康唑後，多(duō)次靜脈滴注給藥者和多(duō)劑量口服給藥者中(zhōng)分(fēn)别約有(yǒu)80%和83%的放射活性在尿中(zhōng)回收。絕大多(duō)數的放射活性（94%）在給藥（靜脈滴注或口服）後96小(xiǎo)時内經尿排出。伏立康唑的終末半減期與劑量有(yǒu)關。口服200mg後終末半減期約為(wèi)6小(xiǎo)時。由于其非線(xiàn)性藥代動力學(xué)特點，終末半衰期值不能(néng)用(yòng)于預測伏立康唑的蓄積或清除。
6、特殊人群中(zhōng)的藥代動力學(xué)：
（1）性别：在一項多(duō)劑量口服給藥的試驗中(zhōng)，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分(fēn)别高83%和113%。在同一項試驗中(zhōng)，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無顯著差異。
在臨床應用(yòng)中(zhōng)，不同性别的患者無需調整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中(zhōng)的安(ān)全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性别調整劑量。
（2）老年人：:在一項多(duō)劑量口服給藥的研究中(zhōng)，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18-45歲）分(fēn)别高61%和85%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ與健康年輕女性（18-45歲）無顯著差異。
治療研究中(zhōng)未按照年齡調整用(yòng)藥劑量。試驗中(zhōng)觀察了血藥濃度與年齡之間的關系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中(zhōng)的安(ān)全性相仿，因此老年患者應用(yòng)本品無需調整劑量。
（3）兒童：:兒童患者的推薦口服用(yòng)藥劑量是根據47例2歲到＜12歲的免疫抑制兒童患者彙總數據的群體(tǐ)藥代動力學(xué)分(fēn)析提出的，在4和6mg/kg每日2次多(duō)劑口服混懸劑的藥代動力學(xué)試驗中(zhōng)對這些兒童進行了評價。
兒童和成年人的群體(tǐ)藥代動力學(xué)數據比較顯示，為(wèi)使暴露量與成年人200mg每日2次維持劑量的暴露量相當，無論體(tǐ)重如何，兒童患者的口服混懸劑維持劑量應當為(wèi)200mg每日2次。兒童患者的總體(tǐ)傾向是，體(tǐ)重較低的患兒生物(wù)利用(yòng)度低，體(tǐ)重較高的患兒生物(wù)利用(yòng)度高（與成年人的程度相近）。
基于群體(tǐ)藥代動力學(xué)分(fēn)析的結果，2歲到＜12歲的兒童患者使用(yòng)口服混懸劑200mg每日2次，不需要根據年齡或者體(tǐ)重進行劑量調整。兒童患者不需要使用(yòng)負荷劑量。吸收不良和極低體(tǐ)重兒童患者口服生物(wù)利用(yòng)度有(yǒu)限，建議應用(yòng)伏立康唑靜脈劑型。
（4）腎功能(néng)損害者：腎功能(néng)正常、以及輕度（肌酐清除率為(wèi)41-60ml/min）至重度（肌酐清除率為(wèi)[20ml/min）腎功能(néng)損害患者分(fēn)别口服本品單劑200mg，伏立康唑藥代動力學(xué)參數均未發生顯著改變。不同程度腎功能(néng)損害者的血漿蛋白結合率相仿。參見【用(yòng)法用(yòng)量】和【注意事項】中(zhōng)的劑量和腎功能(néng)監測建議。
中(zhōng)度到重度腎功能(néng)損害者（血肌酐值]2.5mg/dl）應用(yòng)本品靜脈劑型時，可(kě)發生賦形劑磺丁倍他(tā)環糊精(jīng)鈉（SBECD）的蓄積。推薦劑量和腎功能(néng)監測可(kě)參見【用(yòng)法用(yòng)量】和【注意事項】。
（5）肝功能(néng)損害者：單劑口服伏立康唑200mg後，輕度到中(zhōng)度肝硬化患者（Child-pughA和B）的AUCτ較肝功能(néng)正常者高233%。蛋白結合率不受肝功能(néng)損害影響。
一項多(duō)劑量口服給藥的研究中(zhōng)，中(zhōng)度肝硬化患者（Child-pughB）的維持劑量為(wèi)每日2次，每次100mg；肝功能(néng)正常者每日2次，每次200mg,結果兩者AUCτ相仿。尚無嚴重肝硬化患者（Child-pughC）的藥代動力學(xué)資料。肝功能(néng)損害時的推薦劑量和監測參見【用(yòng)法用(yòng)量】和【注意事項】。
貯藏方法 密封。
有(yǒu)效期 24個月
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