GMP與cGMP比較

國目前執行的GMP規範，是由WHO制定的适用于發展中(zhōng)國家的GMP規範，偏重對生(shēng)産硬件比如生(shēng)産設備的要求，标準比較低。而美國、歐洲和日本等國家執行的GMP（即cGMP），也叫動态藥品生(shēng)産管理規範，它的重心在生(shēng)産軟件方面，比如規範操作人員(yuán)的動作和如何處理生(shēng)産流程中(zhōng)的突發事件等。




從美國現行的GMP認證規範與我(wǒ)國的GMP認證規範的目錄比較，就能看出兩者的區别和要求側重點的不同：
從目錄的比較可以看出，對藥品生(shēng)産過程中(zhōng)的三要素——硬件系統、軟件系統和人員(yuán)，美國GMP要比中(zhōng)國GMP簡單，章節少。但對這三個要素的内在要求上差别卻很大(dà)，我(wǒ)國GMP對硬件要求多，美國GMP對軟件和人員(yuán)的要求多。這是因爲，藥品的生(shēng)産質量根本上來說取決于操作者的操作，因此，人員(yuán)在美國GMP管理中(zhōng)的角色比廠房設備更爲重要。
通讀中(zhōng)國和美國的GMP具體(tǐ)内容，可以發現一(yī)個有趣的現象：在中(zhōng)國GMP裏，對人員(yuán)的任職資(zī)格（學曆水平）做了詳細規定，但是對任職人員(yuán)的職責卻很少約束；而在美國的GMP裏，對人員(yuán)的資(zī)格（受培訓水平）規定簡潔明了，對人員(yuán)的職責規定則嚴格細緻，這樣的責任制度很大(dà)程度上保證了藥品的生(shēng)産質量。
從中(zhōng)美GMP比較可以發現的另一(yī)個不同點是，樣品的收集和檢驗，特别是檢驗。中(zhōng)國GMP隻規定必要的檢驗程序，而在美國的GMP裏，對所有的檢驗步驟和方法都規定得非常詳盡，最大(dà)限度地避免了藥品在各個階段，特别是在原料藥階段的混淆和污染，從源頭上爲提高藥品質量提供保障。從根本上講，cGMP就是側重在生(shēng)産軟件上進行高标準的要求。因此，與其說實施cGMP是提高生(shēng)産管理水平，倒不如說是改變生(shēng)産管理觀念更爲準确。

我(wǒ)國現行的GMP要求還處于“初級階段”，還僅是從形式上要求。而中(zhōng)國企業要讓自己的産品打入國際市場，就必須從生(shēng)産管理上與國際接軌，才能獲得市場的認可。盡管我(wǒ)國政府還沒有強制要求制藥企業實施cGMP，但這并不說明中(zhōng)國不存在實施cGMP的迫切性。相反，按cGMP規範管理整個生(shēng)産過程是邁向國際化必不可少的前提。可喜的是，目前在國内，有前瞻性發展策略眼光的制藥企業已經意識到這 一(yī)規範的長遠意義，并爲之付諸了實踐。加拿大(dà)自1975年寫入該國法規草案至今已有近30年的曆史，是最早實行GMP的國家之一(yī)。
cGMP核心：國際通行的cGMP，目前無論是美國還是歐洲，生(shēng)産現場的cGMP符合性檢查所遵循的是國際協調會議（ICH）所制定的原料藥統一(yī)cGMP規範，又(yòu)稱ICH Q7A。該規範起源于1997年9月瑞士日内瓦原料藥國際協調會議（ICH for API）。1998年3月，由美國FDA牽頭，起草了統一(yī)的“原料藥cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，歐盟和美國達成了原料藥的cGMP互認協議，雙方同意協議生(shēng)效後，在原料藥的貿易過程中(zhōng)，相互承認對方的cGMP認證結果。對于原料藥企業來說，cGMP規範實際上就是ICH Q7A的具體(tǐ)内容。
所謂動态藥品生(shēng)産管理規範，就是強調現場管理（Current），我(wǒ)們在進行cGMP培訓時，發現不少企業的質量部門的負責人對cGMP的理解很幼稚。我(wǒ)們把cGMP現場工(gōng)人培訓内容演示之後就聽(tīng)到有人說：就這麽簡單還需要培訓？沒錯，表面上看，cGMP的内容特别是在對現場工(gōng)作部分(fēn)的規範并沒有深奧的學問，但是一(yī)旦将cGMP規範落實到真正工(gōng)作的過程和細節中(zhōng)去(qù)，就會發現執行起來就沒有那麽簡單了。cGMP的主要目的是爲了保證穩定的産品質量，藥品質量就是cGMP的核心，而實現這一(yī)目标的過程（或理解爲現場）是最重要的。
舉個例子，歐洲某家藥廠要将一(yī)種市場發展潛力很好的原料藥打入美國市場，便向美國FDA提交認證産品。之前，在原料合成過程中(zhōng)反應罐兩個溫度表中(zhōng)的一(yī)個存在精度偏差，操作工(gōng)人雖然經過處理和請示，但是沒有在生(shēng)産的批記錄上詳細記錄。産品生(shēng)産出來後，質量檢查人員(yuán)在做色譜分(fēn)析時隻對已知(zhī)雜(zá)質進行了檢查，沒有發現問題，就出具了質量合格的檢查報告。FDA官員(yuán)在檢查時發現了溫度計精度不符合要求，但是在生(shēng)産批記錄裏沒有找到相應記錄，在核對質量檢查報告時發現沒有按規程要求的時間進行色譜分(fēn)析。所有這些違反cGMP的行爲都不能逃過審查人員(yuán)的法眼，這個藥最終也沒能進入美國市場。FDA認定它沒有執行cGMP法則，會損害美國消費(fèi)者健康。
如果按照cGMP的要求，出現精度偏差後應該安排作進一(yī)步的調查，包括對溫度偏離(lí)精度後可能出現的結果進行檢查，同時還應該對偏離(lí)工(gōng)藝描述的地方加以記 錄。藥品的所有檢查隻是針對已知(zhī)雜(zá)質和已知(zhī)不良物(wù)質的檢查，對于未知(zhī)的有害成分(fēn)或無關成分(fēn)是無法通過現有方法全面檢查出來的。
我(wǒ)們在評價一(yī)種藥品的質量優劣，常常把藥物(wù)經過質量檢驗認定是否合格的标準，或者依據産品的效果、外(wài)觀爲判斷依據。然而，在cGMP中(zhōng)，質量的概念是貫穿整個生(shēng)産過程中(zhōng)的一(yī)種行爲規範。一(yī)個質量完全合格的藥品未必是符合cGMP要求的，因爲它的過程存在有出現偏差的可能，如果不是在一(yī)個對全過程有嚴格的規範要求的話(huà)，潛在的危險是不能被質量報告所發現的。這也就是我(wǒ)之前說的，爲什麽cGMP執行起來沒有那麽簡單的原因了。
應該說，我(wǒ)國藥企GMP改造是比較順利的。如果實施（cGMP），還是會有難題的。“細節”和“過程的真實性”應該是我(wǒ)們在執行cGMP最難的兩個方面。我(wǒ)國現行的GMP規範是世界衛生(shēng)組織針對發展中(zhōng)國家制定的，從硬件上講，中(zhōng)國企業隻要是通過了，與cGMP對硬件的要求差距并不是很遠。但是，cGMP更強調的是過程的真實性，還有認證後的日常執行。要實施一(yī)個高标準的、完善的GMP，真正的挑戰不在于認證，而是在于認證以後的日常控制。美國FDA的現場檢查就是對細節和對實施過程的“挑剔”，因爲他們遵循的原則是保證患者的健康不受潛在危險的損害。
大(dà)部分(fēn)企業對cGMP的實質性理解還有偏差，我(wǒ)們需要一(yī)定的時間來爲企業灌輸cGMP的核心思想，這一(yī)點，也将是我(wǒ)們成功實施cGMP的關鍵所在。
具體(tǐ)來說，要達到這個規範，我(wǒ)們現在的差距在哪裏：
其實說差距，主要就是觀念的調整與适應。實施cGMP目的在于使那些問題藥品在進入市場之前被發現。這其中(zhōng)，消費(fèi)者的健康不會受到損害是幸運的，但從藥品制造商(shāng)的角度來看，這樣的結果是不幸的，因爲産品在不符合cGMP規範下(xià)生(shēng)産，使得制造商(shāng)蒙受了巨大(dà)的經濟損失。如此看來，執行cGMP是要付出代價的，中(zhōng)國制藥企業承受這個代價是需要一(yī)個過程，需要一(yī)段時間來轉變觀念。我(wǒ)國企業在技術改造、硬件提升上舍得投入人力、物(wù)力和資(zī)金，但是卻不忍心看到生(shēng)産出的合格藥品由于過程不規範而被打入冷宮，這樣的損失是制造商(shāng)一(yī)時無法接受的。其實是時候需要我(wǒ)們重新定義“合格”這個概念了，執行cGMP就是一(yī)個契機。
路在腳下(xià)延伸，每前進一(yī)步都距離(lí)真理更近一(yī)步，隻要堅持追趕先進的腳步，相信中(zhōng)國cGMP之路也就不遠了。