GMP與cGMP比較

國(guó)目前執行的GMP規範，是由WHO制定的适用(yòng)于發展中(zhōng)國(guó)家的GMP規範，偏重對生産(chǎn)硬件比如生産(chǎn)設備的要求，标準比較低。而美國(guó)、歐洲和日本等國(guó)家執行的GMP（即cGMP），也叫動态藥品生産(chǎn)管理(lǐ)規範，它的重心在生産(chǎn)軟件方面，比如規範操作(zuò)人員的動作(zuò)和如何處理(lǐ)生産(chǎn)流程中(zhōng)的突發事件等。




從美國(guó)現行的GMP認證規範與我國(guó)的GMP認證規範的目錄比較，就能(néng)看出兩者的區(qū)别和要求側重點的不同：
從目錄的比較可(kě)以看出，對藥品生産(chǎn)過程中(zhōng)的三要素——硬件系統、軟件系統和人員，美國(guó)GMP要比中(zhōng)國(guó)GMP簡單，章節少。但對這三個要素的内在要求上差别卻很(hěn)大，我國(guó)GMP對硬件要求多(duō)，美國(guó)GMP對軟件和人員的要求多(duō)。這是因為(wèi)，藥品的生産(chǎn)質(zhì)量根本上來說取決于操作(zuò)者的操作(zuò)，因此，人員在美國(guó)GMP管理(lǐ)中(zhōng)的角色比廠房設備更為(wèi)重要。
通讀中(zhōng)國(guó)和美國(guó)的GMP具(jù)體(tǐ)内容，可(kě)以發現一個有(yǒu)趣的現象：在中(zhōng)國(guó)GMP裏，對人員的任職資格（學(xué)曆水平）做了詳細規定，但是對任職人員的職責卻很(hěn)少約束；而在美國(guó)的GMP裏，對人員的資格（受培訓水平）規定簡潔明了，對人員的職責規定則嚴格細緻，這樣的責任制度很(hěn)大程度上保證了藥品的生産(chǎn)質(zhì)量。
從中(zhōng)美GMP比較可(kě)以發現的另一個不同點是，樣品的收集和檢驗，特别是檢驗。中(zhōng)國(guó)GMP隻規定必要的檢驗程序，而在美國(guó)的GMP裏，對所有(yǒu)的檢驗步驟和方法都規定得非常詳盡，最大限度地避免了藥品在各個階段，特别是在原料藥階段的混淆和污染，從源頭上為(wèi)提高藥品質(zhì)量提供保障。從根本上講，cGMP就是側重在生産(chǎn)軟件上進行高标準的要求。因此，與其說實施cGMP是提高生産(chǎn)管理(lǐ)水平，倒不如說是改變生産(chǎn)管理(lǐ)觀念更為(wèi)準确。

我國(guó)現行的GMP要求還處于“初級階段”，還僅是從形式上要求。而中(zhōng)國(guó)企業要讓自己的産(chǎn)品打入國(guó)際市場，就必須從生産(chǎn)管理(lǐ)上與國(guó)際接軌，才能(néng)獲得市場的認可(kě)。盡管我國(guó)政府還沒有(yǒu)強制要求制藥企業實施cGMP，但這并不說明中(zhōng)國(guó)不存在實施cGMP的迫切性。相反，按cGMP規範管理(lǐ)整個生産(chǎn)過程是邁向國(guó)際化必不可(kě)少的前提。可(kě)喜的是，目前在國(guó)内，有(yǒu)前瞻性發展策略眼光的制藥企業已經意識到這 一規範的長(cháng)遠(yuǎn)意義，并為(wèi)之付諸了實踐。加拿(ná)大自1975年寫入該國(guó)法規草(cǎo)案至今已有(yǒu)近30年的曆史，是最早實行GMP的國(guó)家之一。
cGMP核心：國(guó)際通行的cGMP，目前無論是美國(guó)還是歐洲，生産(chǎn)現場的cGMP符合性檢查所遵循的是國(guó)際協調會議（ICH）所制定的原料藥統一cGMP規範，又(yòu)稱ICH Q7A。該規範起源于1997年9月瑞士日内瓦原料藥國(guó)際協調會議（ICH for API）。1998年3月，由美國(guó)FDA牽頭，起草(cǎo)了統一的“原料藥cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，歐盟和美國(guó)達成了原料藥的cGMP互認協議，雙方同意協議生效後，在原料藥的貿易過程中(zhōng)，相互承認對方的cGMP認證結果。對于原料藥企業來說，cGMP規範實際上就是ICH Q7A的具(jù)體(tǐ)内容。
所謂動态藥品生産(chǎn)管理(lǐ)規範，就是強調現場管理(lǐ)（Current），我們在進行cGMP培訓時，發現不少企業的質(zhì)量部門的負責人對cGMP的理(lǐ)解很(hěn)幼稚。我們把cGMP現場工(gōng)人培訓内容演示之後就聽到有(yǒu)人說：就這麽簡單還需要培訓？沒錯，表面上看，cGMP的内容特别是在對現場工(gōng)作(zuò)部分(fēn)的規範并沒有(yǒu)深奧的學(xué)問，但是一旦将cGMP規範落實到真正工(gōng)作(zuò)的過程和細節中(zhōng)去，就會發現執行起來就沒有(yǒu)那麽簡單了。cGMP的主要目的是為(wèi)了保證穩定的産(chǎn)品質(zhì)量，藥品質(zhì)量就是cGMP的核心，而實現這一目标的過程（或理(lǐ)解為(wèi)現場）是最重要的。
舉個例子，歐洲某家藥廠要将一種市場發展潛力很(hěn)好的原料藥打入美國(guó)市場，便向美國(guó)FDA提交認證産(chǎn)品。之前，在原料合成過程中(zhōng)反應罐兩個溫度表中(zhōng)的一個存在精(jīng)度偏差，操作(zuò)工(gōng)人雖然經過處理(lǐ)和請示，但是沒有(yǒu)在生産(chǎn)的批記錄上詳細記錄。産(chǎn)品生産(chǎn)出來後，質(zhì)量檢查人員在做色譜分(fēn)析時隻對已知雜質(zhì)進行了檢查，沒有(yǒu)發現問題，就出具(jù)了質(zhì)量合格的檢查報告。FDA官員在檢查時發現了溫度計精(jīng)度不符合要求，但是在生産(chǎn)批記錄裏沒有(yǒu)找到相應記錄，在核對質(zhì)量檢查報告時發現沒有(yǒu)按規程要求的時間進行色譜分(fēn)析。所有(yǒu)這些違反cGMP的行為(wèi)都不能(néng)逃過審查人員的法眼，這個藥最終也沒能(néng)進入美國(guó)市場。FDA認定它沒有(yǒu)執行cGMP法則，會損害美國(guó)消費者健康。
如果按照cGMP的要求，出現精(jīng)度偏差後應該安(ān)排作(zuò)進一步的調查，包括對溫度偏離精(jīng)度後可(kě)能(néng)出現的結果進行檢查，同時還應該對偏離工(gōng)藝描述的地方加以記 錄。藥品的所有(yǒu)檢查隻是針對已知雜質(zhì)和已知不良物(wù)質(zhì)的檢查，對于未知的有(yǒu)害成分(fēn)或無關成分(fēn)是無法通過現有(yǒu)方法全面檢查出來的。
我們在評價一種藥品的質(zhì)量優劣，常常把藥物(wù)經過質(zhì)量檢驗認定是否合格的标準，或者依據産(chǎn)品的效果、外觀為(wèi)判斷依據。然而，在cGMP中(zhōng)，質(zhì)量的概念是貫穿整個生産(chǎn)過程中(zhōng)的一種行為(wèi)規範。一個質(zhì)量完全合格的藥品未必是符合cGMP要求的，因為(wèi)它的過程存在有(yǒu)出現偏差的可(kě)能(néng)，如果不是在一個對全過程有(yǒu)嚴格的規範要求的話，潛在的危險是不能(néng)被質(zhì)量報告所發現的。這也就是我之前說的，為(wèi)什麽cGMP執行起來沒有(yǒu)那麽簡單的原因了。
應該說，我國(guó)藥企GMP改造是比較順利的。如果實施（cGMP），還是會有(yǒu)難題的。“細節”和“過程的真實性”應該是我們在執行cGMP最難的兩個方面。我國(guó)現行的GMP規範是世界衛生組織針對發展中(zhōng)國(guó)家制定的，從硬件上講，中(zhōng)國(guó)企業隻要是通過了，與cGMP對硬件的要求差距并不是很(hěn)遠(yuǎn)。但是，cGMP更強調的是過程的真實性，還有(yǒu)認證後的日常執行。要實施一個高标準的、完善的GMP，真正的挑戰不在于認證，而是在于認證以後的日常控制。美國(guó)FDA的現場檢查就是對細節和對實施過程的“挑剔”，因為(wèi)他(tā)們遵循的原則是保證患者的健康不受潛在危險的損害。
大部分(fēn)企業對cGMP的實質(zhì)性理(lǐ)解還有(yǒu)偏差，我們需要一定的時間來為(wèi)企業灌輸cGMP的核心思想，這一點，也将是我們成功實施cGMP的關鍵所在。
具(jù)體(tǐ)來說，要達到這個規範，我們現在的差距在哪裏：
其實說差距，主要就是觀念的調整與适應。實施cGMP目的在于使那些問題藥品在進入市場之前被發現。這其中(zhōng)，消費者的健康不會受到損害是幸運的，但從藥品制造商(shāng)的角度來看，這樣的結果是不幸的，因為(wèi)産(chǎn)品在不符合cGMP規範下生産(chǎn)，使得制造商(shāng)蒙受了巨大的經濟損失。如此看來，執行cGMP是要付出代價的，中(zhōng)國(guó)制藥企業承受這個代價是需要一個過程，需要一段時間來轉變觀念。我國(guó)企業在技(jì )術改造、硬件提升上舍得投入人力、物(wù)力和資金，但是卻不忍心看到生産(chǎn)出的合格藥品由于過程不規範而被打入冷宮，這樣的損失是制造商(shāng)一時無法接受的。其實是時候需要我們重新(xīn)定義“合格”這個概念了，執行cGMP就是一個契機。
路在腳下延伸，每前進一步都距離真理(lǐ)更近一步，隻要堅持追趕先進的腳步，相信中(zhōng)國(guó)cGMP之路也就不遠(yuǎn)了。